Блог

Dec 19, 2023

Утроение локуса рецептора интерферона способствует появлению признаков синдрома Дауна на мышиной модели

Nature Genetics, том 55, страницы 1034–1047 (2023) Цитировать эту статью 7715 Доступов 1 Цитирований 307 Подробности об альтернативных метриках Синдром Дауна (СД), генетическое состояние, вызванное трисомией 21, является

Nature Genetics, том 55, страницы 1034–1047 (2023 г.) Процитировать эту статью

7715 Доступов

1 Цитаты

307 Альтметрика

Подробности о метриках

Синдром Дауна (СД), генетическое состояние, вызванное трисомией 21, характеризуется различными когнитивными нарушениями, иммунной дисрегуляцией, дисморфогенезом и увеличением распространенности различных сопутствующих состояний. Механизмы, с помощью которых трисомия 21 вызывает эти эффекты, остаются в значительной степени неизвестными. Мы демонстрируем, что трипликация кластера генов рецептора интерферона (IFNR) на хромосоме 21 необходима для множественных фенотипов в мышиной модели СД. Анализ транскриптома цельной крови показал, что сверхэкспрессия IFNR связана с хронической гиперактивностью интерферона и воспалением у людей с СД. Чтобы определить вклад этого локуса в фенотипы СД, мы использовали редактирование генома для коррекции числа его копий в мышиной модели СД, что нормализовало противовирусные реакции, предотвратило пороки развития сердца, улучшило задержку развития, улучшило когнитивные функции и уменьшило черепно-лицевые аномалии. Тройка локуса Ifnr модулирует признаки СД у мышей, что позволяет предположить, что трисомия 21 вызывает интерферонопатию, потенциально поддающуюся терапевтическому вмешательству.

Трисомия 21 хромосомы человека (трисомия 21) встречается примерно у 1 из 700 живорождений, вызывая синдром Дауна (СД)1,2. У людей с СД наблюдаются различные задержки развития, когнитивные нарушения и черепно-лицевые аномалии, а также более высокий уровень врожденных пороков сердца (ВПС), аутоиммунных нарушений и различных неврологических заболеваний, включая болезнь Альцгеймера, а также более низкий уровень солидных злокачественных новообразований и гипертонии3,4. ,5. Несмотря на многочисленные исследовательские усилия, механизмы, лежащие в основе этих признаков СД, в значительной степени неизвестны.

Передача сигналов интерферона (IFN) при DS6 гиперактивна. При связывании с рецептором лиганды IFN индуцируют сигнальный путь Янус-киназы/сигнального преобразователя и активатора транскрипции (JAK/STAT) и последующие программы транскрипции, опосредующие ограничение репликации вируса, снижение пролиферации клеток, апоптоз, метаболическое перепрограммирование и иммунную активацию7. Примечательно, что четыре из шести генов рецепторов IFN (IFNR) расположены на хромосоме 21 человека (HSA21), а именно: IFNAR1/IFNAR2, IFNGR2 и IL10RB, которые распознают IFN типа I, II и III соответственно6,8. Клетки с трисомией 21 проявляют гиперчувствительность к стимуляции IFN6,9,10,11, которая устраняется in vitro за счет уменьшения количества копий IFNR10. Кроме того, было показано, что множественные конститутивные трисомии усиливают передачу сигналов IFN за счет накопления цитозольной двухцепочечной ДНК и активации пути циклической гуанозинмонофосфат-аденозинмонофосфат (GMP-AMP)-синтаза-стимулятор гена IFN (cGAS-STING)12. Примечательно, что мутации, приводящие к сверхактивной передаче сигналов IFN, вызывают интерферонопатии, группу моногенных заболеваний, которые имеют общие ключевые черты с DS13,14. Таким образом, выяснение механизма, вызывающего гиперактивность ИФН при СД, и его вклада в различные фенотипы могло бы определить таргетную терапию для этой группы населения.

Здесь мы использовали анализ транскриптома и цитокинов у большой группы людей с СД, чтобы определить связь между сверхэкспрессией генов HSA21 и маркерами воспаления, которые показали, что лишь немногие триплицированные гены, включая четыре IFNR, связаны с гиперактивностью и воспалением IFN. Затем мы применили редактирование генома, чтобы скорректировать дозировку локуса Ifnr в мышиной модели СД, что показало, что локус Ifnr способствует множеству ключевых фенотипов у мышей, что потенциально может иметь терапевтические последствия для лечения этого состояния.

Используя совпадающие данные транскриптома цельной крови и иммунных маркеров плазмы от 304 человек с синдромом Дауна (163 мужчины и 141 женщина) и 96 эуплоидных контрольных групп (44 мужчины и 52 женщины), мы завершили корреляционное исследование между сверхэкспрессией генов HSA21 и иммунными маркерами у всех продолжительность жизни (методы, расширенные данные, рис. 1a,b и дополнительная таблица 1). Ожидалось, что анализ транскриптома выявил усиление большинства генов, кодируемых HSA21, со средним кратным изменением ~ 1,5 (рис. 1a и дополнительная таблица 2). Тем не менее, наблюдался широкий диапазон экспрессии тройных генов среди лиц с СД и без него (например, IFNAR1 и DYRK1A; рис. 1б). Этот анализ также выявил тысячи дифференциально экспрессируемых генов (DEG), кодируемых в других частях генома (например, MYD88 и COX5A; рис. 1a,b). Анализ обогащения набора генов (GSEA) расширил предыдущие наблюдения, продемонстрировав активацию транскрипционного ответа IFN в DS6. Среди 10 лучших наборов генов, существенно обогащенных трисомией 21, семь соответствуют сигнальным путям интерферона и воспалительным путям (рис. 1c и дополнительная таблица 2). Чтобы определить, какие гены HSA21 связаны с сигнальными путями, нарушенными при СД, мы коррелировали экспрессию их мРНК с остальной частью транскриптома с помощью анализа Спирмена, используя только образцы трисомии 21, и анализировали матрицы ранжированных значений rho (ρ) с помощью GSEA (расширенные данные, рис. 1в). Хотя большинство генов HSA21 имели отрицательную корреляцию с генными признаками воспаления, некоторые из них имели устойчивые значительные положительные корреляции, включая четыре IFNR и IFN-стимулированные гены (ISG), кодируемые HSA21, такие как MX1 и MX2 (расширенные данные, рис. 1c, d). ). Например, в то время как экспрессия IFNAR1 положительно коррелирует с множественными путями воспаления, экспрессия DYRK1A этого не делает (рис. 1d,e). Множественные ISG, не кодируемые HSA21 (например, MYD88, STAT3 и TRIM25), показали сильную положительную корреляцию с IFNR, но не с большинством генов HSA21 (рис. 1c–f и расширенные данные, рис. 1c). Напротив, гены с сигнатурой окислительного фосфорилирования, повышенные при СД (например, COX5A), отрицательно коррелировали с экспрессией IFNR, вместо этого коррелируя с экспрессией других генов HSA21, таких как ATP5PO и SOD1 (рис. 1c, f и рис. расширенных данных). 1в–д). Таким образом, не все гены HSA21 сверхэкспрессируются согласованно при СД, при этом у разных людей сверхэкспрессируются разные паттерны генов HSA21, что, в свою очередь, связано с нарушением регуляции различных путей. Например, среди генов HSA21 IFNAR1 коэкспрессируется с IFNGR2, но антикоррелирует с ATP5PO, тогда как DYRK1A коэкспрессируется с ZBTB21, но антикоррелирует с CSTB (расширенные данные, рис. 1e).